抗日战争全面爆发后， 1940年7月17日，日军占领无为县城，国民党军队不战而逃。9月，江北游击纵队（随后改番号为无为抗日游击纵队）返回巢无地区，恢复皖中地区的抗日形势，并相继建立了区、乡民主政府，皖中地区初步发展成为抗日根据地的雏形。

　　1941年1月，皖南事变发生，中共中央军委发布“重建新四军军部”的命令，皖中各部队奉命组成新四军第七师(5月1日正式成立），到1942年春，第七师创建了皖中、皖南游击根据地，成立皖中行政公署，吕惠生为行署主任。皖江地区开始有了统一的行政机构。

　　1943年的一年里，第七师部队与日伪军作战就达189次。根据地军民经受了严酷斗争的考验，克服重重困难，取得了反扫荡和反顽斗争的重大胜利，同时各项建设日益完善，根据地进一步巩固、不断发展。

　　到抗日战争胜利时，皖江抗日根据地面积3万余平方公里，人口约300万。