盖茨创建微软掀起了计算机业的革命，而他和妻子梅琳达在慈善业也同样掀起了革命。梅琳达可以说是世界上最大的女慈善家，当盖茨每天在堆砌财富的时候，梅琳达就开始琢磨着怎样使用这些钱，是梅琳达将盖茨带进了一个慈善的世界。

　　1993年，梅琳达和盖茨的第一次非洲之旅对他们后来的慈善事业起到了重要的影响。在扎伊尔，他们看到光着脚的妇女不得不头顶着水罐、怀抱着孩子走几英里的路到市场去；在肯尼亚，他们被邀请参加了一个马赛人的割礼仪式；在非洲各地，他们在路上还看到了无数饿得皮包骨的孩子。这一切都让梅琳达和盖茨心烦意乱。随后，他们找来当年的《世界发展报告》，里面的内容更令他们震惊。梅琳达说：“非洲的孩子们会死于腹泻和其它非常普通的疾病，而简单的接种疫苗就完全可以避免这些悲剧。我们意识到必须更多地了解这方面的信息，而我们知道得越多就越觉得不能再等了。”

　　盖茨与梅琳达结婚前夕，盖茨的母亲写信给梅琳达，表示巨大的财富带来的是巨大的责任。梅琳达当时就在回信中说，必定将这些财富用于慈善事业。

　　1996年，梅琳达生下第一个孩子后便积极投身于慈善工作，2000年，她与丈夫成立了“比尔和梅琳达·盖茨基金会”。梅琳达对基金会的运作投入了极大的热情，行事作风仍颇有商业女强人的风范，她对慈善基金会的管理非常讲求效率、目标明确并且有紧迫的责任感。

　　在盖茨基金的日常运作中，盖茨更倾向于与科学家和研究人员合作，了解推进教育普及的新理论、探讨研发预防疾病疫苗的可能性；而梅琳达则更多关注有关人文的问题。她经常长途跋涉到非洲去考察贫困和传染病问题。一个同事这样描述她：“她随时准备挽起袖子，亲自体验现实世界的酸甜苦辣。”

　　盖茨曾在一次访问中表示，如果没有梅琳达，很可能就没有基金会。